Sci Adv︱臧星星团队首次发现免疫检查点B7-H3是代谢和肥胖的调节分子
撰文︱臧星星实验室
责编︱王思珍
B7家族和他们的受体结合，对免疫细胞功能的调节起了关键作用。B7-H3（CD276）是B7家族成员之一，可以抑制 T细胞和NK 细胞功能。很多人体肿瘤高表达B7-H3蛋白，从而抑制人体免疫系统的抗癌功能。所以B7-H3是个重要的肿瘤免疫检查点（immune checkpoint）[1-3] 。针对B7-H3的抗体和CAR-T 细胞治疗，目前在临床试验中， 除了作为免疫检查点，B7-H3的其他功能所知甚少。
2022年4月27日，美国爱因斯坦医学院的臧星星教授团队在Science Advance上发表了题为“The immune checkpoint B7-H3 (CD276) regulates adipocyte progenitor metabolism and obesity development”的研究长文， 首次揭示了B7-H3是脂肪前体细胞代谢和肥胖发生的调节分子，对深入理解B7-H3在代谢中的生物学机理以及发展针对B7-H3通路的相关代谢疾病的新治疗提供了理论依据。
作者首先发现，正常人体的54种组织中B7-H3 mRNA在脂肪组织的表达最高，而在血液细胞中最低。他们进一步分析了B7-H3与肥胖的关系。在男性中，B7-H3和体重指数及脂肪量正相关，而和胰岛素敏感性负相关（ 图1）。在女性中，肥胖女性脂肪B7-H3比非肥胖者高，但在减肥手术后降至正常水平（图1）。在小鼠中，脂肪B7-H3水平在高脂食物诱导的肥胖小鼠中升高，换成低脂食物后又降低（图1）。这些数据表明B7-H3可能调节脂肪组织功能和肥胖进展。
图1 B7-H3高表达于脂肪组织并在肥胖中失调
（图源：Picarda E, et al., Sci Adv, 2022）
脂肪组织由多种细胞组成，分析表B7-H3表达在脂肪前体细胞，但在分化为成熟脂肪细胞过程中消失。与正常脂肪前体细胞相比较，RNA 测序发现B7-H3基因敲除脂肪前体细胞总共有152基因表达有统计学差异。进一步KEGG 和Go-BP等分析揭示B7-H3涉及蛋白合成和代谢调节相关的信号通路，提示B7-H3对维持脂肪前体细胞属性有重要作用。一系列代谢实验证明B7-H3刺激脂肪前体细胞的糖酵解和氧化代谢。B7-H3基因敲除脂肪前体细胞中线粒体质量和线粒体膜电位下降。氧化代谢对脂肪细胞极其重要，因为它和β氧化和脂肪贮存有关。由缺失B7-H3基因的脂肪前体细胞分化而来的成熟脂肪细胞，氧化代谢通路不足并且脂质积累增加（图2）。
图2 脂肪前体细胞缺失B7-H3改变了成熟脂肪细胞氧化代谢和脂质积累
（图源：Picarda E, et al., Sci Adv, 2022）
由于B7-H3能改变代谢和脂肪贮存，作者用定量核磁共振和计算机断层扫描成像技术进一步研究了B7-H3基因敲除小鼠，发现这些小鼠有自发性肥胖症，包括内脏和皮下脂肪量的异常增加，脂肪细胞肥大，大的脂肪滴等（图3）。B7-H3基因敲除小鼠在出现肥胖症状前已显示出脂肪分解和氧化的降低。进一步实验排除了以下这些可能会引起B7-H3基因敲除小鼠自发性肥胖的诱因：能量摄取，系统能量消耗，脂肪生成，身体活动，微生物菌群及免疫系统。最后，作者发现B7-H3基因敲除小鼠出现与肥胖相关的全身性代谢失调和炎症反应，这种情况可以因喂食高脂食物而加重。
图3 B7-H3基因敲除小鼠出现自发性肥胖
（图源：Picarda E, et al., Sci Adv, 2022）
原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.abm7012?af=R
Elodie Picarda博士为该研究论文的第一作者，臧星星教授为通讯作者。该研究获得了众多合作实验室的支持，包括爱因斯坦医学院的Deyou Zheng教授、Rajat Singh教授、Jeffrey Pessin教授、瑞典歌德堡大学的Emma Börgeson教授团队。
臧星星 教授
（照片提供自：爱因斯坦医学院臧星星实验室）
臧星星，美国爱因斯坦医学院Louis Goldstein Swa终身讲席教授。实验室长期致力于新的免疫检查点研究，从发现到功能，结构, 药物研发直至临床试验。
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参考文献（上下滑动查看）
[1] Zang X, Allison JP. The B7 family and cancer therapy: Costimulation and coinhibition. Clinical Cancer Research 13, 5271-5279 (2007)
[2] Picarda E, Ohaegbulam KC, Zang X. Molecular pathways: Targeting B7-H3 (CD276) for human cancer immunotherapy. Clinical Cancer Research 22, 3425-3431 (2016)
[3] Janakiram M, Shah UA, Liu W, Zhao A, Schoenberg MP, Zang X. The third group of the B7-CD28 immune checkpoint family: HHLA2, TMIGD2, B7x and B7-H3. Immunological Reviews 276, 26-39(2017)
制版︱王思珍
本文完